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【20231208期】IgG4相關(guān)性疾病診治中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)摘要
2023-12-19
IgG4相關(guān)性疾?。╥mmunoglobulin-G4 related disease，IgG4-RD）是近年來(lái)新被定義的一種由免疫介導(dǎo)的慢性炎癥伴纖維化的疾病，主要組織病理表現(xiàn)為以IgG4+漿細(xì)胞為主的淋巴、漿細(xì)胞浸潤(rùn)，并伴有席紋狀纖維化、閉塞性靜脈炎和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)［1］。該病幾乎可累及身體的各個(gè)部位，少數(shù)患者僅有單個(gè)器官受累，而大多數(shù)患者則同時(shí)或先后出現(xiàn)多個(gè)器官病變。顯著升高的血清IgG4水平和腫塊樣病灶是本病最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，腫塊樣病變和持續(xù)性免疫炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的纖維化可對(duì)受累臟器及其周?chē)M織造成壓迫和不可逆的損傷，甚至器官功能衰竭［2, 3］。此外，本病因腫塊樣病變易被誤診為腫瘤，導(dǎo)致部分患者接受不必要的手術(shù)治療或放化療。
共識(shí)應(yīng)用者與應(yīng)用的目標(biāo)人群：供診治IgG4-RD涉及的多種臨床和輔助科室的醫(yī)生使用。目標(biāo)診治人群為IgG4-RD患者。
一般性推薦意見(jiàn)
推薦意見(jiàn)1：建議由風(fēng)濕免疫科主導(dǎo)，多學(xué)科聯(lián)合共同完成IgG4-RD的診斷、評(píng)估、治療和隨訪(fǎng)
鑒于IgG4-RD幾乎可累及全身所有臟器，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，推薦由風(fēng)濕免疫科主導(dǎo)，由消化內(nèi)科、肝病科、口腔科、眼科、腎內(nèi)科、呼吸科、心內(nèi)科、血液科、內(nèi)分泌科、膽胰外科、耳鼻喉科、神經(jīng)科、病理科、影像科、泌尿外科及基本外科等多學(xué)科聯(lián)合，完成疾病的診斷、評(píng)估、治療和隨訪(fǎng)。
具體推薦意見(jiàn)
推薦意見(jiàn)2：建議依據(jù)2011年日本制定的IgG4-RD綜合診斷標(biāo)準(zhǔn)及2019年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）制定的IgG4-RD分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷
IgG4-RD臨床表現(xiàn)為多臟器受累，復(fù)雜多樣，目前任何單一指標(biāo)均無(wú)法對(duì)患者進(jìn)行準(zhǔn)確診斷和分類(lèi)，需要結(jié)合臨床病史、血清學(xué)、影像學(xué)和組織病理學(xué)特征。此外，該病需要與血液系統(tǒng)和實(shí)體腫瘤、慢性感染、其他風(fēng)濕免疫病、組織細(xì)胞病等進(jìn)行鑒別。
推薦意見(jiàn)3：血清IgG4升高是IgG4-RD診斷和病情評(píng)估的重要指標(biāo)，但其診斷的特異性不高
血清IgG4水平升高見(jiàn)于絕大多數(shù)IgG4-RD患者［13］，且與受累器官數(shù)量和IgG4-RD反應(yīng)指數(shù)（IgG4-RD RI）評(píng)分呈正相關(guān)，有效治療后血清IgG4水平下降可反映免疫炎癥控制，因此其一度被認(rèn)為是IgG4-RD診斷、疾病活動(dòng)度和療效判斷及預(yù)后評(píng)估的生物學(xué)標(biāo)志物。但后期研究發(fā)現(xiàn)，血清IgG4水平升高并不是IgG4-RD特異的生物學(xué)指標(biāo)，可見(jiàn)于多種其他疾病，如腫瘤、系統(tǒng)性血管炎、慢性感染、過(guò)敏性疾病等；另一方面，并非所有IgG4-RD患者血清IgG4水平均升高，部分IgG4-RD患者血清IgG4水平可正常［14］。因此，該指標(biāo)既不能作為IgG4-RD診斷的充分條件，亦不是必要條件［15］。然而，與臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查及病理檢查結(jié)果等相結(jié)合時(shí)，IgG4水平對(duì)IgG4-RD的診斷仍具有較高的價(jià)值，特別是隨著血IgG4水平升高，其診斷的特異性亦升高，因此檢測(cè)血清IgG4水平仍具有十分重要的臨床意義，可作為本病重要的篩查指標(biāo)［16］。
推薦意見(jiàn)4：影像學(xué)檢查對(duì)IgG4-RD受累器官的診斷和評(píng)估有重要的輔助作用，應(yīng)根據(jù)患者受累部位選擇適當(dāng)?shù)臋z查方法
IgG4-RD可累及全身多個(gè)器官和系統(tǒng)，由于該病病程進(jìn)展較隱匿，早期部分受累部位無(wú)相應(yīng)的癥狀和體征，故影像學(xué)不僅用于評(píng)估受累部位的特征、范圍和病變活動(dòng)性，亦有助于發(fā)現(xiàn)一些無(wú)癥狀的內(nèi)臟器官受累。
推薦意見(jiàn)5：特征性的病理改變是診斷IgG4-RD的重要依據(jù)，病理檢查對(duì)鑒別診斷排除模擬疾病亦至關(guān)重要，因此建議有條件者應(yīng)行組織活檢
組織病理學(xué)檢查是診斷IgG4-RD的主要標(biāo)準(zhǔn)之一。2011年IgG4-RD國(guó)際研討會(huì)上達(dá)成的病理診斷專(zhuān)家共識(shí)中，特征性病理表現(xiàn)包括：（1）特征性的組織學(xué)表現(xiàn)：大量淋巴和漿細(xì)胞浸潤(rùn)、席紋狀纖維化及閉塞性靜脈炎；（2）IgG4+漿細(xì)胞浸潤(rùn)：受累組織中IgG4+漿細(xì)胞數(shù)升高，IgG4+漿細(xì)胞/IgG+漿細(xì)胞比值升高。其他常見(jiàn)組織病理學(xué)特征包括，管腔未堵塞的靜脈炎和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)［1］。2019年ACR/EULAR制定的IgG4-RD分類(lèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)中，將上述病理特征和IgG4+漿細(xì)胞浸潤(rùn)的程度按權(quán)重進(jìn)行評(píng)分，具有典型病理學(xué)特征對(duì)IgG4-RD診斷至關(guān)重要（可參照附件2 ACR/EULAR制定的IgG4-RD分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)病理的規(guī)定）。
推薦意見(jiàn)6：確診IgG4-RD的患者應(yīng)行疾病活動(dòng)度和嚴(yán)重性的評(píng)估
診斷后應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行全面評(píng)估，包括臨床癥狀、體檢、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查。實(shí)驗(yàn)室檢查建議包括血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、血糖、血脂、電解質(zhì)、紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白、免疫球蛋白（包括IgG、IgA、IgM和IgE）、補(bǔ)體、IgG亞類(lèi)等。影像學(xué)檢查根據(jù)受累器官情況而定，此外應(yīng)評(píng)估受累器官種類(lèi)及程度，是否需要緊急治療等。在患者治療過(guò)程中亦要定期進(jìn)行評(píng)估，了解疾病緩解情況及藥物不良反應(yīng)。對(duì)患者病情的評(píng)估建議參考IgG4-RD RI。
推薦意見(jiàn)7：有癥狀且病情活動(dòng)的IgG4-RD患者應(yīng)接受治療，無(wú)癥狀但重要臟器受累并進(jìn)展的患者亦需及時(shí)治療
IgG4-RD的治療強(qiáng)調(diào)個(gè)體化，治療目標(biāo)是減輕病灶炎癥，維持疾病緩解，保護(hù)臟器功能，同時(shí)盡量減少治療相關(guān)的不良反應(yīng)。IgG4-RD的治療分為誘導(dǎo)緩解和維持治療兩個(gè)階段。
推薦意見(jiàn)8：糖皮質(zhì)激素是治療IgG4-RD的一線(xiàn)藥物（證據(jù)水平2a，推薦級(jí)別B）
迄今為止，激素仍是治療IgG4-RD的基石，亦是公認(rèn)的一線(xiàn)藥物，可用于疾病的誘導(dǎo)緩解和維持階段。
推薦意見(jiàn)9：免疫抑制劑與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用較單用糖皮質(zhì)激素更有效控制疾病，減少I(mǎi)gG4-RD患者的復(fù)發(fā)（證據(jù)水平2b，推薦級(jí)別B）
激素治療起效迅速，但減至小劑量或停藥后疾病容易復(fù)發(fā)，且激素的不良反應(yīng)亦限制了其長(zhǎng)期使用。因此，當(dāng)患者存在單用激素治療不能充分控制病情，或因疾病持續(xù)激素不能遞減，或減量過(guò)程中疾病反復(fù)，以及激素副作用明顯時(shí)，推薦聯(lián)合使用激素助減藥物，主要包括傳統(tǒng)免疫抑制劑和生物制劑。
推薦意見(jiàn)10：難治性或復(fù)發(fā)性IgG4-RD可選用生物制劑 （證據(jù)水平2b，推薦級(jí)別B）
生物靶向治療在IgG4-RD中應(yīng)用逐漸受到重視。利妥昔單抗為抗CD20單克隆抗體，主要用于清除B細(xì)胞，在初治和復(fù)發(fā)IgG4-RD均取得了較好的療效［58］。
推薦意見(jiàn)11：IgG4-RD復(fù)發(fā)者的治療方案需根據(jù)患者復(fù)發(fā)器官、既往用藥等情況重新制定（證據(jù)水平5，推薦級(jí)別D）
IgG4-RD是一種易復(fù)發(fā)的疾病，無(wú)論是停藥后還是小劑量激素維持階段，國(guó)外不同研究報(bào)道，IgG4-RD患者在隨訪(fǎng)過(guò)程中的復(fù)發(fā)率高達(dá)24%~63%［42, 43，46，57］。復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素較多，包括男性、年輕患者、有過(guò)敏性疾病史、起病時(shí)病情較重、基線(xiàn)時(shí)嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)高、血清IgG4水平高、上段膽管梗阻、激素起始用量小、維持治療的激素劑量小、未接受維持治療或治療延遲等［34， 42， 45, 46，57］，既往復(fù)發(fā)史、影像學(xué)示病變較重亦提示疾病易復(fù)發(fā)［62］。
推薦意見(jiàn)12：IgG4-RD特殊情況時(shí)手術(shù)治療是可選擇的治療方法之一（證據(jù)水平4，推薦級(jí)別C）
當(dāng)IgG4-RD患者特殊部位受累，可能引起壓迫等導(dǎo)致器官功能障礙等緊急情況，如藥物治療不能迅速解除時(shí)，需采取快速、有效的外科手術(shù)或介入治療進(jìn)行干預(yù)，盡快緩解癥狀，避免病情進(jìn)一步惡化，為后續(xù)藥物治療創(chuàng)造條件［39， 64, 65, 66］。
綜上
盡管IgG4-RD是一種良性炎癥性疾病，少數(shù)患者有自愈傾向，但多數(shù)患者病程呈逐漸進(jìn)展趨勢(shì)，可能導(dǎo)致重要臟器功能障礙，甚至危及生命。因此，IgG4-RD的診斷、治療和隨訪(fǎng)需要在風(fēng)濕免疫科的主導(dǎo)下，多學(xué)科聯(lián)合進(jìn)行。雖然激素目前仍是大多數(shù)患者的一線(xiàn)治療藥物，但長(zhǎng)期應(yīng)用存在較多不良反應(yīng)，因此各種替代或與激素聯(lián)合治療的藥物在不斷探索中。對(duì)IgG4-RD尚有許多未知的領(lǐng)域，隨著研究的進(jìn)展和認(rèn)知的深入，共識(shí)組將及時(shí)更新相關(guān)內(nèi)容，為臨床醫(yī)生提供更新的、具有高水平循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的資料，以整體提升我國(guó)IgG4-RD的診治水平。
本文刊于：中華內(nèi)科雜志, 2021,60(3) : 192-206
共識(shí)應(yīng)用者與應(yīng)用的目標(biāo)人群：供診治IgG4-RD涉及的多種臨床和輔助科室的醫(yī)生使用。目標(biāo)診治人群為IgG4-RD患者。
一般性推薦意見(jiàn)
推薦意見(jiàn)1：建議由風(fēng)濕免疫科主導(dǎo)，多學(xué)科聯(lián)合共同完成IgG4-RD的診斷、評(píng)估、治療和隨訪(fǎng)
鑒于IgG4-RD幾乎可累及全身所有臟器，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，推薦由風(fēng)濕免疫科主導(dǎo)，由消化內(nèi)科、肝病科、口腔科、眼科、腎內(nèi)科、呼吸科、心內(nèi)科、血液科、內(nèi)分泌科、膽胰外科、耳鼻喉科、神經(jīng)科、病理科、影像科、泌尿外科及基本外科等多學(xué)科聯(lián)合，完成疾病的診斷、評(píng)估、治療和隨訪(fǎng)。
具體推薦意見(jiàn)
推薦意見(jiàn)2：建議依據(jù)2011年日本制定的IgG4-RD綜合診斷標(biāo)準(zhǔn)及2019年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）制定的IgG4-RD分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷
IgG4-RD臨床表現(xiàn)為多臟器受累，復(fù)雜多樣，目前任何單一指標(biāo)均無(wú)法對(duì)患者進(jìn)行準(zhǔn)確診斷和分類(lèi)，需要結(jié)合臨床病史、血清學(xué)、影像學(xué)和組織病理學(xué)特征。此外，該病需要與血液系統(tǒng)和實(shí)體腫瘤、慢性感染、其他風(fēng)濕免疫病、組織細(xì)胞病等進(jìn)行鑒別。
推薦意見(jiàn)3：血清IgG4升高是IgG4-RD診斷和病情評(píng)估的重要指標(biāo)，但其診斷的特異性不高
血清IgG4水平升高見(jiàn)于絕大多數(shù)IgG4-RD患者［13］，且與受累器官數(shù)量和IgG4-RD反應(yīng)指數(shù)（IgG4-RD RI）評(píng)分呈正相關(guān)，有效治療后血清IgG4水平下降可反映免疫炎癥控制，因此其一度被認(rèn)為是IgG4-RD診斷、疾病活動(dòng)度和療效判斷及預(yù)后評(píng)估的生物學(xué)標(biāo)志物。但后期研究發(fā)現(xiàn)，血清IgG4水平升高并不是IgG4-RD特異的生物學(xué)指標(biāo)，可見(jiàn)于多種其他疾病，如腫瘤、系統(tǒng)性血管炎、慢性感染、過(guò)敏性疾病等；另一方面，并非所有IgG4-RD患者血清IgG4水平均升高，部分IgG4-RD患者血清IgG4水平可正常［14］。因此，該指標(biāo)既不能作為IgG4-RD診斷的充分條件，亦不是必要條件［15］。然而，與臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查及病理檢查結(jié)果等相結(jié)合時(shí)，IgG4水平對(duì)IgG4-RD的診斷仍具有較高的價(jià)值，特別是隨著血IgG4水平升高，其診斷的特異性亦升高，因此檢測(cè)血清IgG4水平仍具有十分重要的臨床意義，可作為本病重要的篩查指標(biāo)［16］。
推薦意見(jiàn)4：影像學(xué)檢查對(duì)IgG4-RD受累器官的診斷和評(píng)估有重要的輔助作用，應(yīng)根據(jù)患者受累部位選擇適當(dāng)?shù)臋z查方法
IgG4-RD可累及全身多個(gè)器官和系統(tǒng)，由于該病病程進(jìn)展較隱匿，早期部分受累部位無(wú)相應(yīng)的癥狀和體征，故影像學(xué)不僅用于評(píng)估受累部位的特征、范圍和病變活動(dòng)性，亦有助于發(fā)現(xiàn)一些無(wú)癥狀的內(nèi)臟器官受累。
推薦意見(jiàn)5：特征性的病理改變是診斷IgG4-RD的重要依據(jù)，病理檢查對(duì)鑒別診斷排除模擬疾病亦至關(guān)重要，因此建議有條件者應(yīng)行組織活檢
組織病理學(xué)檢查是診斷IgG4-RD的主要標(biāo)準(zhǔn)之一。2011年IgG4-RD國(guó)際研討會(huì)上達(dá)成的病理診斷專(zhuān)家共識(shí)中，特征性病理表現(xiàn)包括：（1）特征性的組織學(xué)表現(xiàn)：大量淋巴和漿細(xì)胞浸潤(rùn)、席紋狀纖維化及閉塞性靜脈炎；（2）IgG4+漿細(xì)胞浸潤(rùn)：受累組織中IgG4+漿細(xì)胞數(shù)升高，IgG4+漿細(xì)胞/IgG+漿細(xì)胞比值升高。其他常見(jiàn)組織病理學(xué)特征包括，管腔未堵塞的靜脈炎和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)［1］。2019年ACR/EULAR制定的IgG4-RD分類(lèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)中，將上述病理特征和IgG4+漿細(xì)胞浸潤(rùn)的程度按權(quán)重進(jìn)行評(píng)分，具有典型病理學(xué)特征對(duì)IgG4-RD診斷至關(guān)重要（可參照附件2 ACR/EULAR制定的IgG4-RD分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)病理的規(guī)定）。
推薦意見(jiàn)6：確診IgG4-RD的患者應(yīng)行疾病活動(dòng)度和嚴(yán)重性的評(píng)估
診斷后應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行全面評(píng)估，包括臨床癥狀、體檢、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查。實(shí)驗(yàn)室檢查建議包括血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、血糖、血脂、電解質(zhì)、紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白、免疫球蛋白（包括IgG、IgA、IgM和IgE）、補(bǔ)體、IgG亞類(lèi)等。影像學(xué)檢查根據(jù)受累器官情況而定，此外應(yīng)評(píng)估受累器官種類(lèi)及程度，是否需要緊急治療等。在患者治療過(guò)程中亦要定期進(jìn)行評(píng)估，了解疾病緩解情況及藥物不良反應(yīng)。對(duì)患者病情的評(píng)估建議參考IgG4-RD RI。
推薦意見(jiàn)7：有癥狀且病情活動(dòng)的IgG4-RD患者應(yīng)接受治療，無(wú)癥狀但重要臟器受累并進(jìn)展的患者亦需及時(shí)治療
IgG4-RD的治療強(qiáng)調(diào)個(gè)體化，治療目標(biāo)是減輕病灶炎癥，維持疾病緩解，保護(hù)臟器功能，同時(shí)盡量減少治療相關(guān)的不良反應(yīng)。IgG4-RD的治療分為誘導(dǎo)緩解和維持治療兩個(gè)階段。
推薦意見(jiàn)8：糖皮質(zhì)激素是治療IgG4-RD的一線(xiàn)藥物（證據(jù)水平2a，推薦級(jí)別B）
迄今為止，激素仍是治療IgG4-RD的基石，亦是公認(rèn)的一線(xiàn)藥物，可用于疾病的誘導(dǎo)緩解和維持階段。
推薦意見(jiàn)9：免疫抑制劑與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用較單用糖皮質(zhì)激素更有效控制疾病，減少I(mǎi)gG4-RD患者的復(fù)發(fā)（證據(jù)水平2b，推薦級(jí)別B）
激素治療起效迅速，但減至小劑量或停藥后疾病容易復(fù)發(fā)，且激素的不良反應(yīng)亦限制了其長(zhǎng)期使用。因此，當(dāng)患者存在單用激素治療不能充分控制病情，或因疾病持續(xù)激素不能遞減，或減量過(guò)程中疾病反復(fù)，以及激素副作用明顯時(shí)，推薦聯(lián)合使用激素助減藥物，主要包括傳統(tǒng)免疫抑制劑和生物制劑。
推薦意見(jiàn)10：難治性或復(fù)發(fā)性IgG4-RD可選用生物制劑 （證據(jù)水平2b，推薦級(jí)別B）
生物靶向治療在IgG4-RD中應(yīng)用逐漸受到重視。利妥昔單抗為抗CD20單克隆抗體，主要用于清除B細(xì)胞，在初治和復(fù)發(fā)IgG4-RD均取得了較好的療效［58］。
推薦意見(jiàn)11：IgG4-RD復(fù)發(fā)者的治療方案需根據(jù)患者復(fù)發(fā)器官、既往用藥等情況重新制定（證據(jù)水平5，推薦級(jí)別D）
IgG4-RD是一種易復(fù)發(fā)的疾病，無(wú)論是停藥后還是小劑量激素維持階段，國(guó)外不同研究報(bào)道，IgG4-RD患者在隨訪(fǎng)過(guò)程中的復(fù)發(fā)率高達(dá)24%~63%［42, 43，46，57］。復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素較多，包括男性、年輕患者、有過(guò)敏性疾病史、起病時(shí)病情較重、基線(xiàn)時(shí)嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)高、血清IgG4水平高、上段膽管梗阻、激素起始用量小、維持治療的激素劑量小、未接受維持治療或治療延遲等［34， 42， 45, 46，57］，既往復(fù)發(fā)史、影像學(xué)示病變較重亦提示疾病易復(fù)發(fā)［62］。
推薦意見(jiàn)12：IgG4-RD特殊情況時(shí)手術(shù)治療是可選擇的治療方法之一（證據(jù)水平4，推薦級(jí)別C）
當(dāng)IgG4-RD患者特殊部位受累，可能引起壓迫等導(dǎo)致器官功能障礙等緊急情況，如藥物治療不能迅速解除時(shí)，需采取快速、有效的外科手術(shù)或介入治療進(jìn)行干預(yù)，盡快緩解癥狀，避免病情進(jìn)一步惡化，為后續(xù)藥物治療創(chuàng)造條件［39， 64, 65, 66］。
綜上
盡管IgG4-RD是一種良性炎癥性疾病，少數(shù)患者有自愈傾向，但多數(shù)患者病程呈逐漸進(jìn)展趨勢(shì)，可能導(dǎo)致重要臟器功能障礙，甚至危及生命。因此，IgG4-RD的診斷、治療和隨訪(fǎng)需要在風(fēng)濕免疫科的主導(dǎo)下，多學(xué)科聯(lián)合進(jìn)行。雖然激素目前仍是大多數(shù)患者的一線(xiàn)治療藥物，但長(zhǎng)期應(yīng)用存在較多不良反應(yīng)，因此各種替代或與激素聯(lián)合治療的藥物在不斷探索中。對(duì)IgG4-RD尚有許多未知的領(lǐng)域，隨著研究的進(jìn)展和認(rèn)知的深入，共識(shí)組將及時(shí)更新相關(guān)內(nèi)容，為臨床醫(yī)生提供更新的、具有高水平循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的資料，以整體提升我國(guó)IgG4-RD的診治水平。
本文刊于：中華內(nèi)科雜志, 2021,60(3) : 192-206