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【20230810期】帶你認(rèn)識凝血酶-抗凝血酶III復(fù)合物(TAT)的臨床應(yīng)用
2023-08-11
凝血酶——是監(jiān)測血液中高凝狀態(tài)的最佳視角，但由于凝血酶半衰期短，實(shí)驗(yàn)室難以直接檢測。因此，半衰期較長的TAT逐漸被作為評估凝血酶負(fù)荷的標(biāo)志物。
TAT是凝血酶與抗凝血酶以1:1結(jié)合形成的復(fù)合物，如血漿TAT水平顯著增高，提示血中凝血酶大量生成，在短時(shí)間內(nèi)高負(fù)荷蓄積，多見于高凝狀態(tài)進(jìn)展期、血栓形成急性期。TAT可作為凝血酶生成的分子標(biāo)志物，直接證實(shí)凝血系統(tǒng)的活化。凝血酶活化的指標(biāo)，升高提示血液高凝狀態(tài)，輔助診斷DIC，檢測溶栓效果及血栓復(fù)發(fā)情況。
臨床特點(diǎn)
凝固系統(tǒng)：TAT的檢測可以早期預(yù)測血栓的形成和再栓的復(fù)發(fā)
TAT是凝血活化早期的標(biāo)志物，可用于血栓前狀態(tài)的檢測。
血漿半衰期TAT：3-15分鐘 ，凝血系統(tǒng)激活的直接標(biāo)志物，提示血栓形成傾向。
TAT：參考范圍：＜4.0 ng/mL
TAT顯著升高，見于深靜脈血栓形成、肺栓塞、癌癥、心肌梗死、周圍動脈閉塞、缺血性腦卒中、早期DIC、肝硬化和肝癌。
TAT與相關(guān)疾病
01
TAT與靜脈血栓
大多數(shù)靜脈血栓栓塞癥（VTE）患者，血漿TAT有不同程度增高：
①TAT增高的程度往往與患者原發(fā)疾病密切相關(guān)（尤其是腫瘤、嚴(yán)重創(chuàng)傷）。
②血栓負(fù)荷較輕，但血漿TAT顯著增高，考慮隱匿病因。
③如果血栓急性期患者的血漿TAT水平正常，提示抗凝血酶缺乏。
④高水平TAT提示VTE風(fēng)險(xiǎn)，其增高特征與患者自身基礎(chǔ)疾病以及疾病的生物學(xué)行為密切相關(guān)。
02
惡性腫瘤與 VTE
①惡性腫瘤導(dǎo)致的病理性高凝狀態(tài)和血栓風(fēng)險(xiǎn)貫穿病程始終。
②腫瘤類型和分期、年齡、遺傳、合并疾病等是造成癌癥患者的血栓風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體化因素。
③手術(shù)、制動、TKI類靶向藥物、藥物副作用等是造成癌癥患者凝血功能紊亂的治療因素。
④準(zhǔn)確識別VTE高?；颊撸侠硎褂盟幬?機(jī)械性預(yù)防措施，可降低顯著VTE發(fā)生率。
⑤TAT篩查下肢和骨盆骨折術(shù)后VTE，術(shù)后發(fā)生靜脈血栓（VTE）的患者，在術(shù)后第1 d、第3 d和第7 d，TAT和D-二聚體水平高于未發(fā)生VTE的患者。
03
TAT與癌癥患者VTE風(fēng)險(xiǎn)
近年研究發(fā)現(xiàn)，血漿TAT測定有助于識別癌癥患者以及外科術(shù)后的VTE風(fēng)險(xiǎn)。
臨床觀察顯示：
TAT顯著增高主要見于結(jié)直腸癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、急性粒細(xì)胞白血病等。
①TAT增高提示：癌癥患者的高凝狀態(tài)、VTE風(fēng)險(xiǎn)。
②TAT與癌癥轉(zhuǎn)移、1年內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。
③TAT增高與癌癥轉(zhuǎn)移范圍（轉(zhuǎn)移癌高于原位癌）相關(guān)。
④TAT增高與癌癥患者臨床預(yù)后密切相關(guān)。
04
TAT與肝素抗凝
①TAT可用于監(jiān)測抗栓治療，血漿TAT濃度在肝素抗凝治療初期有所增高，但當(dāng)達(dá)到抗凝治療水平時(shí)，TAT則逐漸降低至正常水平，因此動態(tài)評估有助于臨床對抗凝效果的評價(jià)。
②連續(xù)監(jiān)測TAT，能有效評估腹腔鏡圍手術(shù)期肝素預(yù)防DVT的有效性。
③TAT能有效反映術(shù)前應(yīng)用LMWH預(yù)防腹腔鏡術(shù)中、術(shù)后DVT的療效。
④TAT可監(jiān)測心腔內(nèi)血栓的抗栓治療，能敏感反映口服抗凝藥和抗血小板藥在療效上的差異，有效預(yù)測房顫患者中風(fēng)和靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)，還能反映接受消融治療后凝血活化狀態(tài)。
05
TAT在骨科大手術(shù)中的變化特征
在圍手術(shù)期，動態(tài)監(jiān)測TAT有助于評估骨科圍手術(shù)期患者VTE風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)后TAT監(jiān)測有助于指導(dǎo)抗凝治療。
06
動脈血栓急性期的凝血活化
嚴(yán)重下肢缺血患者，術(shù)后第 7 d 的血漿TAT 水平增高，可作為預(yù)測術(shù)后30 d內(nèi)的再狹窄事件發(fā)生的獨(dú)立指標(biāo)。
07
血栓標(biāo)志物識別缺血性腦卒中的隱匿性疾病
隱源性卒中患者在短期隨訪期間更可能出現(xiàn)新的惡性腫瘤、靜脈血栓栓塞、高凝狀態(tài)，有助于評估導(dǎo)致隱源性卒中的潛在病因。缺血性腦卒中血漿中出現(xiàn)與病情不匹配 or 無法解釋的高凝狀態(tài)，提示合并潛在疾病。
08
TAT與心肌梗死/溶栓療效評估
。
①動脈血栓：凝血途徑動員程度、血栓負(fù)荷較低。
②多數(shù)心肌梗死患者，TAT水平輕度增高。
③rt-PA溶栓初期，TAT濃度顯著增加。
④再灌注的早期階段，TAT進(jìn)行性增高。
⑤溶栓2 h后，TAT迅速降低，提示治療有效。
⑥如治療36 h后，TAT再度增高，提示再梗死。
09
創(chuàng)傷性腦損傷患者凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物持續(xù)增高預(yù)示不良臨床結(jié)局
血漿TAT水平預(yù)警顱腦損傷患者不良預(yù)后，在顱腦損傷相關(guān)凝血病患者中，血漿TAT水平與顱腦損傷嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，且高水平TAT可能導(dǎo)致顱內(nèi)出血患者的繼發(fā)性腦損害。
010
肝病
①血漿TAT水平與肝硬化患者的病情嚴(yán)重程度相關(guān)（重癥患者顯著高于非重度患者），急性肝衰竭時(shí)TAT升高提示不良預(yù)后。
②在肝病患者中，TAT水平和終末期肝病模型（Model for End-Stage Liver Disease，MELD）評分的增高、腹水和靜脈曲張顯著相關(guān)，能有效預(yù)測患者12個(gè)月和18個(gè)月內(nèi)的死亡率（與MELD等效）。
③TAT以5.35 ng/mL、14.60 ng/mL、13.50 ng/mL和9.25 ng/mL為臨界值時(shí)，能敏感識別新發(fā)腹水、靜脈曲張破裂出血、門靜脈血栓形成和死亡風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，有助于對肝硬化患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層和制定預(yù)防策略。
總結(jié)
TAT是凝血酶大量蓄積的標(biāo)志，與高凝狀態(tài)和血栓風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。
?TAT存在性別、年齡差異，高齡人群TAT水平上升，女性高于男性。
?TAT可用于靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)評估/預(yù)測和排除診斷。癌癥患者血漿高水平TAT不僅與靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，也提示預(yù)后不良。
?TAT可作為監(jiān)測心腦血管疾病（心房內(nèi)血栓）的病程發(fā)展、臨床轉(zhuǎn)歸的標(biāo)志物。
?TAT用于繼發(fā)性凝血病（DIC、TBI-AC）的病情評估和不良臨床結(jié)局的預(yù)測。
?隨病程發(fā)展or治療，動態(tài)監(jiān)測TAT優(yōu)于單一時(shí)間點(diǎn)監(jiān)測。
?在不同臨床背景下，TAT選擇性與其他指標(biāo)聯(lián)合評估效果更佳。
?應(yīng)用于不同疾病or不同診療目的時(shí)，采用不同的TAT臨界值。
來源：
1.國家級繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育項(xiàng)目《靜脈血栓栓塞癥的實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測》
2.天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中心2.J Orthop Surg (Hong Kong). 2017 Jan 1;25(1):170840616684501. doi: 10.1177/0170840616684501.
3. J Arthroplasty. 2018 Mar;33(3):684-687. doi: 10.1016/j.arth.2017.10.016.
4.中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志2022第10期第45卷第10期Chin J Lab Med.Oetober 2022. Vol. 45.No. 10
5.張伯瑋，任靜，張珠博，田野，鄧全軍，門劍龍.創(chuàng)傷性腦損傷患者凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物持續(xù)增高預(yù)示不良臨床結(jié)局，中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2021-5
TAT是凝血酶與抗凝血酶以1:1結(jié)合形成的復(fù)合物，如血漿TAT水平顯著增高，提示血中凝血酶大量生成，在短時(shí)間內(nèi)高負(fù)荷蓄積，多見于高凝狀態(tài)進(jìn)展期、血栓形成急性期。TAT可作為凝血酶生成的分子標(biāo)志物，直接證實(shí)凝血系統(tǒng)的活化。凝血酶活化的指標(biāo)，升高提示血液高凝狀態(tài)，輔助診斷DIC，檢測溶栓效果及血栓復(fù)發(fā)情況。
臨床特點(diǎn)
凝固系統(tǒng)：TAT的檢測可以早期預(yù)測血栓的形成和再栓的復(fù)發(fā)
TAT是凝血活化早期的標(biāo)志物，可用于血栓前狀態(tài)的檢測。
血漿半衰期TAT：3-15分鐘 ，凝血系統(tǒng)激活的直接標(biāo)志物，提示血栓形成傾向。
TAT：參考范圍：＜4.0 ng/mL
TAT顯著升高，見于深靜脈血栓形成、肺栓塞、癌癥、心肌梗死、周圍動脈閉塞、缺血性腦卒中、早期DIC、肝硬化和肝癌。
TAT與相關(guān)疾病
01
TAT與靜脈血栓
大多數(shù)靜脈血栓栓塞癥（VTE）患者，血漿TAT有不同程度增高：
①TAT增高的程度往往與患者原發(fā)疾病密切相關(guān)（尤其是腫瘤、嚴(yán)重創(chuàng)傷）。
②血栓負(fù)荷較輕，但血漿TAT顯著增高，考慮隱匿病因。
③如果血栓急性期患者的血漿TAT水平正常，提示抗凝血酶缺乏。
④高水平TAT提示VTE風(fēng)險(xiǎn)，其增高特征與患者自身基礎(chǔ)疾病以及疾病的生物學(xué)行為密切相關(guān)。
02
惡性腫瘤與 VTE
①惡性腫瘤導(dǎo)致的病理性高凝狀態(tài)和血栓風(fēng)險(xiǎn)貫穿病程始終。
②腫瘤類型和分期、年齡、遺傳、合并疾病等是造成癌癥患者的血栓風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體化因素。
③手術(shù)、制動、TKI類靶向藥物、藥物副作用等是造成癌癥患者凝血功能紊亂的治療因素。
④準(zhǔn)確識別VTE高?；颊撸侠硎褂盟幬?機(jī)械性預(yù)防措施，可降低顯著VTE發(fā)生率。
⑤TAT篩查下肢和骨盆骨折術(shù)后VTE，術(shù)后發(fā)生靜脈血栓（VTE）的患者，在術(shù)后第1 d、第3 d和第7 d，TAT和D-二聚體水平高于未發(fā)生VTE的患者。
03
TAT與癌癥患者VTE風(fēng)險(xiǎn)
近年研究發(fā)現(xiàn)，血漿TAT測定有助于識別癌癥患者以及外科術(shù)后的VTE風(fēng)險(xiǎn)。
臨床觀察顯示：
TAT顯著增高主要見于結(jié)直腸癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、急性粒細(xì)胞白血病等。
①TAT增高提示：癌癥患者的高凝狀態(tài)、VTE風(fēng)險(xiǎn)。
②TAT與癌癥轉(zhuǎn)移、1年內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。
③TAT增高與癌癥轉(zhuǎn)移范圍（轉(zhuǎn)移癌高于原位癌）相關(guān)。
④TAT增高與癌癥患者臨床預(yù)后密切相關(guān)。
04
TAT與肝素抗凝
①TAT可用于監(jiān)測抗栓治療，血漿TAT濃度在肝素抗凝治療初期有所增高，但當(dāng)達(dá)到抗凝治療水平時(shí)，TAT則逐漸降低至正常水平，因此動態(tài)評估有助于臨床對抗凝效果的評價(jià)。
②連續(xù)監(jiān)測TAT，能有效評估腹腔鏡圍手術(shù)期肝素預(yù)防DVT的有效性。
③TAT能有效反映術(shù)前應(yīng)用LMWH預(yù)防腹腔鏡術(shù)中、術(shù)后DVT的療效。
④TAT可監(jiān)測心腔內(nèi)血栓的抗栓治療，能敏感反映口服抗凝藥和抗血小板藥在療效上的差異，有效預(yù)測房顫患者中風(fēng)和靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)，還能反映接受消融治療后凝血活化狀態(tài)。
05
TAT在骨科大手術(shù)中的變化特征
在圍手術(shù)期，動態(tài)監(jiān)測TAT有助于評估骨科圍手術(shù)期患者VTE風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)后TAT監(jiān)測有助于指導(dǎo)抗凝治療。
06
動脈血栓急性期的凝血活化
嚴(yán)重下肢缺血患者，術(shù)后第 7 d 的血漿TAT 水平增高，可作為預(yù)測術(shù)后30 d內(nèi)的再狹窄事件發(fā)生的獨(dú)立指標(biāo)。
07
血栓標(biāo)志物識別缺血性腦卒中的隱匿性疾病
隱源性卒中患者在短期隨訪期間更可能出現(xiàn)新的惡性腫瘤、靜脈血栓栓塞、高凝狀態(tài)，有助于評估導(dǎo)致隱源性卒中的潛在病因。缺血性腦卒中血漿中出現(xiàn)與病情不匹配 or 無法解釋的高凝狀態(tài)，提示合并潛在疾病。
08
TAT與心肌梗死/溶栓療效評估
。
①動脈血栓：凝血途徑動員程度、血栓負(fù)荷較低。
②多數(shù)心肌梗死患者，TAT水平輕度增高。
③rt-PA溶栓初期，TAT濃度顯著增加。
④再灌注的早期階段，TAT進(jìn)行性增高。
⑤溶栓2 h后，TAT迅速降低，提示治療有效。
⑥如治療36 h后，TAT再度增高，提示再梗死。
09
創(chuàng)傷性腦損傷患者凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物持續(xù)增高預(yù)示不良臨床結(jié)局
血漿TAT水平預(yù)警顱腦損傷患者不良預(yù)后，在顱腦損傷相關(guān)凝血病患者中，血漿TAT水平與顱腦損傷嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，且高水平TAT可能導(dǎo)致顱內(nèi)出血患者的繼發(fā)性腦損害。
010
肝病
①血漿TAT水平與肝硬化患者的病情嚴(yán)重程度相關(guān)（重癥患者顯著高于非重度患者），急性肝衰竭時(shí)TAT升高提示不良預(yù)后。
②在肝病患者中，TAT水平和終末期肝病模型（Model for End-Stage Liver Disease，MELD）評分的增高、腹水和靜脈曲張顯著相關(guān)，能有效預(yù)測患者12個(gè)月和18個(gè)月內(nèi)的死亡率（與MELD等效）。
③TAT以5.35 ng/mL、14.60 ng/mL、13.50 ng/mL和9.25 ng/mL為臨界值時(shí)，能敏感識別新發(fā)腹水、靜脈曲張破裂出血、門靜脈血栓形成和死亡風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，有助于對肝硬化患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層和制定預(yù)防策略。
總結(jié)
TAT是凝血酶大量蓄積的標(biāo)志，與高凝狀態(tài)和血栓風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。
?TAT存在性別、年齡差異，高齡人群TAT水平上升，女性高于男性。
?TAT可用于靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)評估/預(yù)測和排除診斷。癌癥患者血漿高水平TAT不僅與靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，也提示預(yù)后不良。
?TAT可作為監(jiān)測心腦血管疾病（心房內(nèi)血栓）的病程發(fā)展、臨床轉(zhuǎn)歸的標(biāo)志物。
?TAT用于繼發(fā)性凝血病（DIC、TBI-AC）的病情評估和不良臨床結(jié)局的預(yù)測。
?隨病程發(fā)展or治療，動態(tài)監(jiān)測TAT優(yōu)于單一時(shí)間點(diǎn)監(jiān)測。
?在不同臨床背景下，TAT選擇性與其他指標(biāo)聯(lián)合評估效果更佳。
?應(yīng)用于不同疾病or不同診療目的時(shí)，采用不同的TAT臨界值。
來源：
1.國家級繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育項(xiàng)目《靜脈血栓栓塞癥的實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測》
2.天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中心2.J Orthop Surg (Hong Kong). 2017 Jan 1;25(1):170840616684501. doi: 10.1177/0170840616684501.
3. J Arthroplasty. 2018 Mar;33(3):684-687. doi: 10.1016/j.arth.2017.10.016.
4.中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志2022第10期第45卷第10期Chin J Lab Med.Oetober 2022. Vol. 45.No. 10
5.張伯瑋，任靜，張珠博，田野，鄧全軍，門劍龍.創(chuàng)傷性腦損傷患者凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物持續(xù)增高預(yù)示不良臨床結(jié)局，中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2021-5