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【20221215期】關(guān)于激素AMH的介紹
2022-12-29
AMH概述
抗繆勒管激素（AMH）是一個140 kDa、由二硫鍵連接的同源二聚體糖蛋白，是生長和分化因子超家族中轉(zhuǎn)化生長因子-β家族（TGF-β）中的成員之一，類似于抑制素和激活素。AMH最初被稱為繆勒氏管抑制物質(zhì)（MIS），自1940年因其在早期胚胎發(fā)育的男性性分化過程中的作用被人們所認識。AMH由胎兒滋養(yǎng)細胞產(chǎn)生，誘導苗勒管的退化，使沃爾夫管在睪酮的作用下發(fā)育為男性生殖道。早在8周妊娠時即有睪丸產(chǎn)生AMH。
在缺乏AMH的情況下，胚胎將發(fā)育成雌性，繆勒管分化成陰道上段、子宮和輸卵管。在胎兒后期，AMH由駐留在卵泡內(nèi)的顆粒細胞合成。AMH在竇前卵泡和小竇狀卵泡中表達最強，隨著卵泡的增大，AMH表達逐漸減少。妊娠36周后女性胎兒的卵巢顆粒細胞開始分泌微量AMH，出生后維持極低水平，隨著人體的成熟逐漸增加，到性成熟達最高水平，此后隨著年齡增長而下降，絕經(jīng)后消失。
AMH作用涉及的分子機制與TGF-β中的其他成員類似。信號傳遞途徑包含I型和Ⅱ型受體。AMH I型受體(AMHRI)有激活素受體類激酶ALK2、ALK3和ALK6 3種不同類型，在胎兒和成年小鼠的卵巢中表達，ALK2和ALK3均參與AMH誘導苗勒管退化過程中的信號轉(zhuǎn)導，ALK6在信號傳導中的作用還不明確。AMH II型受體(AMHR II)在小的生長卵泡的顆粒細胞和卵泡內(nèi)膜細胞上表達，在始基卵泡、較大的竇卵泡、排卵前卵泡的顆粒細胞和閉鎖卵泡上無表達，而在較大的竇卵泡和早期閉鎖卵泡的卵泡膜細胞上仍繼續(xù)表達。在信號傳導過程中，兩種受體相互作用，缺一不可。
圖1 AMH在男性和女性體內(nèi)的表達水平變化
AMH在胞質(zhì)轉(zhuǎn)運前會分裂產(chǎn)生110-kDa N-端和25-kDa C-端兩個二聚體，在血液循環(huán)中，N-端和C-端二聚體會連成一個非共價復合物（Cleaved noncovalent complex）。研究發(fā)現(xiàn)AMH的C-端二聚體活性遠少于非共價復合物，但添加N-端的PRO區(qū)域后可恢復幾乎全部活性。全長的AMH復合物（140-kD homodimer）在血液循環(huán)中占10%以下，且活性很低。非共價復合物是AMH主要的存在形式，且活性最高。AMH非共價復合物由2條560aa通過二硫鍵連接，分為PRO、MID和MATURE三個部分。
圖2 AMH不同形式示意圖
圖3 AMH非共價復合物結(jié)構(gòu)示意圖
AMH生理功能
AMH可調(diào)控起始募集（卵泡從靜止狀態(tài)被募集進入生長池）和循環(huán)募集（生長卵泡被選擇繼續(xù)生長直到排卵前階段），抑制原始卵泡池過快消耗及優(yōu)勢卵泡形成。在次級卵泡招募之前的早期卵泡發(fā)育在很大程度上不依賴促性腺激素。從而在正常月經(jīng)周期的卵泡晚期AMH血清水平不受優(yōu)勢卵泡生長的影響。這使得AMH便于臨床使用，與當前可用的卵巢老化的其他標記物不同，如抑制素B、雌二醇（E2）和FSH，這些標志物均依賴于月經(jīng)周期，并且這些標志物是原始卵泡池耗竭過程的晚期標志物。在循環(huán)募集階段，AMH可通過降低卵泡對FSH的敏感性來抑制FSH誘導的卵泡生長。血清AMH水平不受垂體促性腺激素的影響，在整個月經(jīng)周期中數(shù)值變化不大。
圖4 卵泡的生長與激素調(diào)控
影響AMH水平的因素
AMH為促性腺激素非依賴型激素，不受下丘腦-垂體-卵巢軸的影響，在垂體受抑制的情況下，如妊娠、口服避孕藥等，AMH水平仍可保持恒定。研究發(fā)現(xiàn)多種其他因素影響AMH的絕對濃度，包括超重、種族、維生素D狀態(tài)、AMH的多態(tài)性及其受體和整個基因組的遺傳變異。目前吸煙也與較低的AMH水平有關(guān)。這些觀察結(jié)果的臨床意義仍有待確定。
國際國內(nèi)診治指南和專家共識
2011年ESHRE（歐洲人類生殖與胚胎學會）發(fā)布的對于在輔助生殖技術(shù)中預測卵巢低反應的標準中提出AFC和AMH是預測卵巢反應的最佳敏感性和特異性的指標。2013年NICE（英國健康與臨床優(yōu)化研究所）發(fā)布的不孕不育國際診治指南中也規(guī)定了AMH濃度小于5.4pmol/l為提示卵巢低反應，大于25pmol/l預示卵巢存在過度刺激的風險。2015年ACOG（美國婦產(chǎn)科學會）發(fā)布的卵巢儲備檢測專家共識提出檢測卵巢儲備功能的常用指標有基礎(chǔ)FSH、E2、AMH和AFC。2015年中華醫(yī)學會生殖醫(yī)學分會《卵巢低反應專家共識》中明確表示目前認為AMH結(jié)合AFC是評價卵巢儲備功能靈敏度和特異度最好的兩個指標，如果不能進行AMH監(jiān)測，AFC的預測價值最高，同時參考bFSH的值。2016年ESHRE（歐洲人類生殖與胚胎學會）和中華醫(yī)學會婦產(chǎn)科學會先后發(fā)布的早發(fā)性卵巢功能不全指南和專家共識明確指出AMH水平可間接反映卵巢內(nèi)的卵泡數(shù)量，是卵巢儲備更直接的指標。2017年中國醫(yī)師協(xié)會生殖醫(yī)學專業(yè)委員會高齡女性不孕診治指南也指出AMH是反映卵巢儲備更好的標志物，且在月經(jīng)周期任何時間都能檢測到。
臨床應用
3.1卵巢儲備功能和卵巢反應性的預測
在人類輔助生殖技術(shù)（assisted reproductive technology，ART）中，正確評價卵巢的儲備能力及其對控制性超排卵（controlled ovarian hyperstimulation，COH）的反應性，將有助于指導生殖醫(yī)生制定合理的促排卵用藥方案，預測體外受精-胚胎移植（in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET）的成功率及預后，在一定程度上可以提高胚胎數(shù)量、質(zhì)量及相對提高妊娠率。傳統(tǒng)的預測卵巢儲備能力的指標，如卵泡刺激素、雌二醇、基礎(chǔ)竇卵泡計數(shù)AFC等評估卵巢儲備和ART結(jié)局并不令人十分滿意，近年研究發(fā)現(xiàn)，血清抗繆勒氏管激素水平作為評估卵巢儲備能力和ART結(jié)局的指標，已顯出極大優(yōu)越性。
3.1.1 AMH對于卵巢儲備功能的預測
卵巢儲備功能測定指卵巢皮質(zhì)區(qū)卵泡生長、發(fā)育和形成可受精卵泡的能力。隨著年齡的增長，卵巢內(nèi)可募集原始卵泡數(shù)目逐漸減少，卵巢儲備能力逐漸下降，主要影響COH過程中卵巢的反應性。目前臨床上無法直接測量卵泡池庫存的大小。而是通過性激素FSH、E2或竇卵泡計數(shù)等方式評價。竇卵泡和原始卵泡池大小相關(guān)，可通過測量竇卵泡的數(shù)目間接反映一個周期中可募集的原始卵泡情況。研究表明，血清中AMH水平是和竇卵泡的數(shù)量呈正相關(guān)。并且與FSH、LH相比，AMH和竇卵泡的相關(guān)性最高，因此測量AMH水平可相對真實的反映原始卵泡庫存的情況。
3.1.2 AMH預測卵巢反應性
AMH不僅可以評估卵巢的儲備功能，還可以預測在IVF周期過程中卵巢的最終反應?？刂菩猿倥怕袰OH是ART技術(shù)中常規(guī)和關(guān)鍵技術(shù)之一。卵巢反應性指一個促排卵或生殖輔助周期內(nèi)卵巢對外源性促性腺激素的刺激產(chǎn)生的反應。由卵巢儲備功能決定。不同原因的不孕患者卵巢儲備功能不同，對外源性促排卵藥物的反應差異很大。
AMH可預測卵巢低反應和過度卵巢刺激征。一般認為，在IVF常規(guī)的刺激卵巢方案中，卵巢低反應表現(xiàn)為獲卵數(shù)少于3-4個或周期取消。卵巢反應不良或者反應過度都可導致IVF周期失敗，針對可能發(fā)生的卵巢低反應或無反應因素，一般采用短方案COH和使用大劑量Gn來增加獲卵數(shù)。但即使采用上述方法，仍有部分患者對COH無反應，須取消周期，不僅浪費大量時間和財力，而且使患者遭受巨大痛苦，因此如何預測卵巢反應性和周期取消風險尤為重要。通過測量AMH可預測卵巢過度刺激綜合征發(fā)生的風險，并及時調(diào)整治療方案，指導臨床用藥。卵巢過度刺激綜合征患者（排除PCOS）血清AMH水平高于正常對照組，AMH較年齡及體質(zhì)量BMI能更好預測OHSS，靈敏度為90.5%，特異性為81.3%，可通過檢測基礎(chǔ)血清AMH水平制定個性化促排卵方案。
| 常用的卵巢儲備指標 | 年齡 | AMH | FSH | 竇卵泡計數(shù) |
| 預測卵巢低反應 | + | +++ | ++ | +++ |
| 預測卵巢過度反應 | + | +++ | ++ | ++ |
| 操作可行性 | +++ | +++ | +++ | - |
| 適用人群 | +++ | +++ | + | + |
| 費用 | +++ | - | - | - |
3.2普通人群生殖力和絕經(jīng)期的預測
隨著社會發(fā)展，女性推遲生育的趨勢在持續(xù)，想在30歲以后生育孩子的女性自然受孕的概率降低。準確的卵巢儲備功能的測定可能會促使一些女性在較早的年齡開始組建家庭（或者通過卵母細胞冷凍方式申請保留生育功能），或者向其他女性承諾推遲生育不會干擾她以后實現(xiàn)妊娠的機會。而AMH是評估卵巢儲備功能的良好指標之一。此外，研究證實，AMH可以作為預測絕經(jīng)期的有效生物標志物，使用年齡和AMH可個體化計算出隨后發(fā)生絕經(jīng)的年齡范圍。
3.3 多囊卵巢綜合征（PCOS）的預測
PCOS為不孕癥的主要病因之一，該類患者卵巢內(nèi)竇前卵泡數(shù)是正常排婦女的6倍。月經(jīng)第三天的血清AMH水平明顯高于正常排卵婦女。PCOS患者中的AMH水平明顯高于正常對照組，且伴有高雄激素的PCOS患者經(jīng)二甲雙胍治療后血清AMH水平、早期竇卵泡數(shù)量和卵巢體積均明顯下降，血清AMH水平可能成為評估卵巢年齡、診斷PCOS及評估治療效果的有效指標。
3.4 卵巢早衰（POF）的輔助診斷
卵巢早衰（POF）是比較常見的婦科疾病，發(fā)病率在1%左右，發(fā)病原因主要是原始卵泡儲備過少、卵泡閉鎖或耗竭過快等因素引起。此外，腫瘤放化療的患者和自身免疫性疾病的患者，卵巢儲備下降和卵巢早衰的幾率相比正常人群顯著增加。研究發(fā)現(xiàn)，POF患者中AMH水平明顯低于正常對照組，且AMH相比FSH對于POF的診斷具有更高的特異性，能一定程度地減少POF的誤診率，成為診斷POF的有效指標。
3.5 卵巢顆粒細胞瘤（GCT）的輔助診斷
卵巢顆粒細胞瘤（GCT）為最常見的一種具有內(nèi)分泌（雌激素為主）功能的卵巢腫瘤，多發(fā)于絕經(jīng)期后，青春期前很少發(fā)生，易復發(fā)。腫瘤生長快，常出現(xiàn)急劇腹痛癥狀，臨床表現(xiàn)為月經(jīng)過多、周期紊亂，持續(xù)時間延長、淋漓出血等。研究發(fā)現(xiàn)GCT患者血清AMH水平升高，在腫瘤切除后AMH水平恢復正常；同時術(shù)后回訪得知，AMH水平再次升高與腫瘤復發(fā)存在相關(guān)性；此外，卵巢其他性質(zhì)腫瘤或非卵巢腫瘤，93.3%的AMH水平正常。AMH可作為GCT診斷和隨訪的有效檢測指標。
3.6 兒科疾病的輔助診斷
在男性中，8周胎兒即可分泌AMH，抑制繆勒氏管的發(fā)育，使中腎管在睪酮的作用下發(fā)育為男性生殖道。在女性中，36周胎兒卵巢的顆粒細胞才開始分泌AMH，由于缺乏AMH的分泌，使生殖系統(tǒng)發(fā)育為女性。血清AMH濃度可以有效區(qū)分雙側(cè)隱睪癥與無睪癥，無睪癥病人體內(nèi)AMH濃度基本為0，雙側(cè)隱睪癥患者體內(nèi)AMH濃度可被檢測到，并與性腺的功能損傷程度有關(guān)，建議1歲以下不能觸及睪丸的男孩進行AMH檢測。同時，正常水平的AMH提示有功能的睪丸組織的存在，極低或檢測不到一般提示不存在有功能的睪丸組織。建議3歲以下外陰模棱兩可的兒童檢測AMH，可用于輔助診斷性別發(fā)育異常。此外，AMH對于輔助診斷兒童性早熟和性發(fā)育遲緩也有一定的參考價值。